在当代，有关遗传性疾病的研究已形成了生化遗传学和医学遗传学等重要分支 学科。在日常生活中，有关遗传性疾病的预防和治疗，也逐渐成了人们谈论的话题。 可是在本世纪初，当加罗德（A．E．Garrod，1858－1936）向科学界报告他的有前 遗传性疾病的奠基性研究成果之后，并没有引起什么反响。人类医学史上的这一伟 大篇章，就这样被搁置下来，无人问津达三十年之久。加罗德的发现为什么会如此 长期蒙难呢？自从30年代以来，这一直是许多遗传学家和科学史家热衷研究的课题。
首次揭示代谢病和基因关系之谜
加罗德是位英国医生。在临床工作中，他先后遇到了与代谢有关的四种疾病： 黑尿症、白化病、胱氨酸尿症和戊糖尿症。为了解释这类疾病的病因，1902年他提 出了“先天性代谢紊乱”这一概念。他十分敏锐地认为，这类疾病都是由某种酶的 缺乏所引起的代谢障碍，因此可统称之为“代谢病”。
加罗德着重研究了罕见的黑尿症。他发现，该病的显著特点之一是患者排出的 尿中含有大量的尿黑酸，尿黑酸日排出量达好几克。这种物质在正常人的尿中并不 存在。黑尿症患者的尿色存在着明显的异常，刚排出时尿色正常，放置后迅速转为 黑色。鉴于这一特点，该病在婴儿时期就能够发现，因为在尿布上会留有特殊的颜 色。黑尿症患者一般十分健康，只是在年老时特别容易患一种称为褐黄病的关节炎。
通过临床试验，加罗德还发现，黑尿症患者排出尿黑酸的量会随着食用蛋白质 的量的增加而增加。这是由于蛋白质中有苯丙氨酸和酪氨酸存在之故。这两种氨基 酸在单独使用时也会增加尿黑酸的排出量。尿黑酸的排泄也会由于摄食苯丙氨酸和 酷氨酸的某些衍生物而增加。这些衍生物似乎可以看作是分解代谢的中间产物。
根据这些代谢实验结果，加罗德推断，尿黑酸虽然从未在组织中检出过，但它 全身是苯丙氨酸和酪氨酸分解代谢的一种正常的中间产物；黑尿症患者的主要缺陷 是由于缺少一种必需的酶（尿黑酸氧化酶），从而阻断了尿黑酸的降解。他还认为， 在正常人中存在的尿黑酸至多也只是微量的，因为实际上它既很快形成也很快降解 之故；而在黑尿症病人中，尿黑酸不能进一步降解，往往在尿黑酸代谢的主要场所 ——肝细胞中积聚起来，并渗入循环系统，然后大量地排入尿中。
在此基础上，加罗德又将问题向前推进了一步。他向自己提出了这样一个基本 的问题：引起这种阻断发生的东西是什么呢？为了找出这一问题的真正答案，他开 始调查黑尿症患者的家族史。结果发现，黑尿症患者的家系分布也是非常奇特的。 虽然黑尿症极为罕见，但往往可在家系中一个以上的成员中发现。往往二个或几个 兄弟姐妹同时患病。而他们的双亲和孩子以及其他亲属却是十分正常的。还有黑尿 症病人的双亲往往是有血缘关系的，常是第一堂或第二堂表兄妹，由于家系如此特 殊，加罗德没有什么犹豫，就肯定了这种病症具有一种先天的或遗传的基础。他具 体请教了遗传学家贝特森。贝特森告诉他，这种情况根据当时重新发现的孟德尔定 律，就可以很容易地作出解释。如果黑尿症是由一个罕见的孟德尔因子（即基因） 所决定，那末，预期这些家系就会出现上述情况。可以假定这些患病个体是这个异 常因子的纯合体。于是，加罗德得出结论认为，黑尿症不是由病菌引起的，也不是 因某种一般机能失调偶然造成的，而是由一地存在着双份异常的孟德尔因子，导致 某一种酶先天性缺乏才引起的。孟德尔遗传因子可能以某种方式影响人体中生化途 径的特定的化学产物。到这时候为止，基因控制酶的关系，基因和某些病症的关系， 便被完整地揭示了出来。
科学界的反响：无人问津
1908年，在伦敦皇家学会的主持下，加罗德发表了题为《先天性的代谢差错》 的演讲，向科学界报告了他的研究成果。他提出，黑尿症患者是一种隐性基因的纯 合体；这个基因的携带者不能进行由某种酶催化的代谢反应，该障碍进而引起在正 常情况下理应被这一代谢反应所皮坏的物质的累积和排泄。他使用“先天的代谢缺 陷”、“先天的代谢障碍”、“先天的代谢差错”等概念，阐明了由基因控制的酶 反应的遗传性失效。