2 月9 日，洪秀全颁发《万象皆新诏》，鼓励军民坚持斗争。3 月6 日，颁发《对外国人的新规定诏》，坚决维护民族独立和国家主权。9 月安庆失守。天京上游屏障尽失。12 月下旬左右，英国海军司令何伯、参赞巴夏札率军舰到天京，提出帮助太平天国打倒清朝平分中国的无理要求，遭到洪秀全的拒绝。
1862 年（太平天国壬戌十二年，同治元年壬戌）
5 月庐州失守，陈玉成走寿州被俘，6 月就义于河南延津。5 月至6 月，太平军在奉贤、太仓、青浦等地，沉重地打击了英、法侵略军。6、7 月间，李秀成回援天京，败于南京雨花台。9 月，洪秀全命李秀成"进兵北行"以解京围，再次失利。
1863 年（太平天军癸开十三年，同治二年癸亥）
5 月，石达开败于四川大渡河，后被杀于成都。6 月，天京要塞尽失。并严重缺粮，李秀成建议"让城别走"，天王不从。12 月苏州失陷。1864 年（太平天国甲子十四年，同治三年甲子）
3 月杭州陷落，5 月，江、浙重要城镇尽失，天京孤立无援。6 月1 日，洪秀全逝世，长子洪天贵福继位，称"幼天王"。